徐彦辉：2004 年在清华大学生物科学与技术系获博士学位，2004-2007在普林斯顿大学做博士后。2008年在万博体育客户端app下载大学生物医学研究院组建结构生物学实验室。研究方向为染色质组装和修饰的调控机制、肿瘤发生信号转导通路、药物先导化合物的设计和筛选。
癌症，亦称恶性肿瘤，是由控制细胞生长增殖机制失控而引起的恶性疾病。只因癌细胞牵扯到难以估摸的生命体机理问题，研究总显得扑朔迷离。
徐彦辉潜心探究肿瘤发生机制，期以从源头遏制恶性癌细胞的发展。经过不懈的摸索、推断、验证后，一条肿瘤发生信号通路已经初步被锁定，称之为“Hippo信号通路”，这条通路为针对性药物设计提供了理论基础。
Hippo 新释义
Hippo，意河马，是陆地上第二大哺乳动物。它对生物医学研究者来说有特殊意义。很长时间以来，器官发育的基本科学问题，诸如受损后被切除2/3 的肝脏能够在一定时间内自行恢复生长到原先一样的大小等，困惑着研究者们。于是采用果蝇这一模式生物在遗传学上进行筛选，希望以此获得何种基因突变能够影响器官发育的相关信息。在随机突变的情况下，研究者发现一部分果蝇眼睛变大，头部扭曲变形，因其表型特征酷似河马，就以Hippo命名。通过不断的研究，一系列调控器官发育的基因被定位出来，而Hippo 是其中的重要分子。
新发现新运用
在Hippo 信号通路领域内，徐彦辉走在了前沿。他在清华大学生物科学与技术系期间师从著名结构生物学家饶子和院士，研究“冠状病毒和副粘病毒融合蛋白核心的结构与功能”、解析SARS 的核心结构。在普林斯顿大学做博士后期间，成功阐明蛋白磷酸化酶2A 氨基酸突变导致肿瘤、参与老年痴呆发病的机制。研究肿瘤发生机制时， 他在Hippo 之中找到了新的突破口。
器官生长是由单个细胞决定的，而细胞的生长有两种方式，分为增殖和生长。Hippo 信号通路调控细胞增殖的过程。正常细胞在生长过程中接触到相邻细胞后，会产生一个信号，从而导致一个特定的蛋白在细胞内的含量降低， 这一特定蛋白被称之为“Yap”，是一个重要的促进生长的基因，即癌基因。换言之，一旦有接触信号的产生，这类Yap 蛋白就会被降解，此现象在生物学上称之为“接触抑制”。但肿瘤细胞逃避了接触抑制的基本过程。研究发现，某些肿瘤细胞中存在着Yap 的高表达，诸如肝癌、大肠癌、宫颈癌等。实际上，开启Yap这个“潘多拉魔盒”还需要一把名为“Tead”的“钥匙”，两种蛋白相结合，才能激活Yap，使其发挥增殖的功能。
“要调控肿瘤细胞中Yap 的表达是十分困难的，只有想办法阻断Yap 和Tead 的结合。”徐彦辉说。为此，其团队采用晶体学方法解析这两个蛋白复合物的三维结构，也就是给结合在一起的复合物拍一张照，从直观的影像信息入手。经观察研究，Tead 的表面存在一个小凹槽，是同Yap 结合时的关键位点。小凹槽是一个令人振奋的发现，相比于大凹槽来说，小凹槽中就有可能通过填充小分子化合物的方式来阻断Tead 同Yap 的结合，使其失效，成为药物设计的较好的靶点。
漫长的筛选之路
在了解Hippo 信号通路中复合物的结构与功能后，又一问题摆在了徐彦辉团队面前———如何在细胞外检测两者的反应。此反应体系要求快速、便捷、精确度高，在此类反应体系，高通量的药物筛选工作才有实践基础。经过不断尝试后得出，在Yap 上标记一个荧光信号，当结合Tead 后，复合物的分子量增大为原来的3-4 倍，在溶液中的转动变慢，偏振强度显著提高。
药物筛选需要在茫茫化合物中进行选择，只要有条件获得的化合物都值得一试。但若没有拥有大量化合物的储存库，新药的研究就会变成无源之水。由国家科技部、中国科学院和上海市共同投资建设的国家新药筛选中心，为徐彦辉团队提供了30 万种化合物以便筛选。虽然相比国外拥有几百万种化合物的私人筛选中心，30 万的数量只是冰山一角，但这样一个不断扩大中的国家公共储存库依旧为基础研究提供了极大便利，鼓励和加速了我国创新药物的研究和开发。
本次实验中采用384 孔板，即在每个孔内填充两种蛋白和对应的小分子化合物，通过机器读取识别出能有效抑制Yap 活性的化合物，也就是每一个板能同时检测384 种化合物。30 万种化合物则需要1000 个板，“这就是我们组两个人花一个月的时间纯人工加入，”徐彦辉微微一笑，但其背后枯燥的日复一日的添加、观察、记录绝非常人所能想象。
通过检测，30 种化合物从30万种中脱颖而出，能够较为明显地使Yap 失活。进一步，在实验室更为严格的方法———细胞水平上进行检测，通过肿瘤细胞和正常细胞的对照实验，目前找到两个在细胞上能够很好地抑制Yap的高表达。“研究需要一步一步地来，接下来会用小白鼠进行试验，再接着可能就进行一期临床实验，总之一步步慢慢来”。
肿瘤研究的今生与未来
将Hippo 信号通路运用到抗肿瘤新药物的开发，是近年来生物医学界的热点和方向。徐彦辉说：“从现代生物学的角度来看，我国的肿瘤研究起步较晚，2000年后进入蓬勃发展的高速期，但从整体的科学研究来讲，我国依然落后西方国家一二十年。”真正的落后在于基础研究的缺乏，聚沙才能成塔，无论是其他科研方向还是新药物开发这一应用性研究都需要大量基础研究的支持，只有基础研究达到一定的高度，才能有应用性上的爆发式发展。“急功近利地在应用性研究上投钱，是根本做不出来的。我们不同于美国，美国能说造一个原子弹就能造，是因为它有一大批量子科学家提供坚实的理论基础。”这也是徐彦辉扎根于第一线基础研究的原因之一。
“研究肿瘤已经几十年了，但治疗肿瘤的根本问题还没有得到解决。在这个领域，随着研究的深入，我们了解得越多，其实也是越发迷茫。我们希望做的这些基础研究能够逐步解释些基本生命过程的机制，或许其他人能够根据我们的成果为肿瘤治疗有所贡献。”这探路者的心态确是万千投身于一线研究的学者们最真实的写照。
